I risultati di recente pubblicati su Cell Metabolism di una ricerca, condotta all’IFOM di Milano con il sostegno di Fondazione AIRC, dimostrano in laboratorio l’efficacia dell’abbinamento tra la “dieta mima digiuno” e una terapia farmacologica mirata per far regredire i tumori mammari triplo negativo e per bloccare le vie di fuga del tumore attivate in risposta alla mancanza di nutrienti.

Milano, 14 dicembre 2021 - Il tumore al seno è considerato la seconda principale causa di morte nelle donne in tutto il mondo. Una donna su otto sviluppa un tumore al seno durante la propria vita e il rischio aumenta con l’età. I tumori triplo negativi (TNBC), ovvero quelli che non presentano recettori per fattori di crescita, sono circa il 15% dei tumori mammari e vengono considerati i più aggressivi e difficili da curare. Chemioterapia, radioterapia e immunoterapia risultano essere gli unici trattamenti efficaci per la terapia dei TNBCs; tuttavia, queste opzioni danno anche importanti effetti collaterali e non prevengono la formazione di recidive che sono considerate la causa principale di mortalità per questo tipo di tumore. Inoltre le cellule tumorali di TNBC sono in grado di sviluppare facilmente una resistenza ai farmaci a causa della presenza di cellule tumorali staminali (CSCs). Queste sono una sottopopolazione di cellule tumorali molto resistenti ai trattamenti, hanno un ruolo fondamentale nel processo di iniziazione e progressione tumorale e promuovono la formazione di recidive.

In passato il laboratorio “Longevità & Cancro” . guidato da Valter Longo in IFOM aveva dimostrato che la “dieta mima digiuno” (DMD) rende la chemioterapia più efficace contro il tumore alla mammella triplo negativo, ma questo abbinamento non risultava ancora sufficiente a bloccare o far regredire il tumore. “Pertanto – spiega Longo – in questa nuova ricerca ci siamo focalizzati sulla ricerca di una terapia diversa e più mirata, che fosse non tossica e in grado di eliminare anche le CSCs. Grazie al lavoro di Giulia Salvadori, sostenuto anche grazie a una borsa di studio AIRC, abbiamo scoperto che le cellule staminali all’interno del tumore sono molto sensibili alla riduzione dei livelli di zucchero causata dalla DMD”. I risultati sono stati ottenuti in topi di laboratorio, nei quali si è cercato di ricostruire con due simulazioni diverse ciò che accade nel TNBC umano. I dati raccolti mostrano che la DMD, abbassando i livelli di glucosio, riduce sia il numero delle cellule staminali tumorali sia la loro capacità di crescere. Alla luce di questi risultati, in collaborazione con Claudio Vernieri e Riccardo Lobefaro all’Istituto Nazionale Tumori, sono state effettuate indagini retrospettive su 81 pazienti caratterizzate da TNBC metastatico che hanno evidenziato che le pazienti con livelli di zuccheri nel sangue più bassi hanno avuto una sopravvivenza maggiore rispetto a pazienti con più alti livelli di glicemia”.

“Tuttavia – prosegue Longo – abbiamo notato che utilizzando la DMD come unico intervento si ottiene sì un rallentamento nella progressione tumorale ma senza arrivare a una completa remissione della malattia, in quanto le cellule tumorali sopravvivono durante il digiuno. Ci siamo pertanto interrogati sui meccanismi di sopravvivenza attivati da queste cellule”. Usando una tecnica chiamata RNA seq, il gruppo dell’IFOM, grazie all’aiuto dei bioinformatici Federica Zanardi e Fabio Iannelli, è riuscito ad identificare queste vie di fuga e a bloccarle con dei farmaci a bersaglio molecolare, già in uso in molteplici sperimentazioni cliniche per la cura di tumori che presentano particolari mutazioni a livello di queste vie molecolari, ma quasi sempre in abbinamento a trattamenti chemioterapici. “È stato interessante notare come questi meccanismi di sopravvivenza venissero attivati solo dalle cellule tumorali differenziate ma non dalle CSCs – osserva Giulia Salvadori, prima autrice della ricerca – e questo risultato sottolinea come gli effetti della DMD possano differenziarsi da cellula a cellula”. Bloccare farmacologicamente queste vie del segnale in combinazione con DMD ha portato a ottimi risultati nel contrasto della progressione tumorale e della sopravvivenza delle cellule tumorali stesse, e nel prevenire l’insorgere della resistenza ai farmaci, grazie all’abilità della DMD di ridurre le CSCs. Inoltre l’aggiunta di DMD ha ridotto gli effetti collaterali causati da questi farmaci, che causavano tossicità importanti indipendentemente dalla crescita del tumore. “il nostro studio – conclude Longo – identifica quindi un metodo che, se validato clinicamente in studi clinici con ampie casistiche, potrebbe essere potenzialmente utilizzabile contro molti tipi di tumore. Il metodo consisterebbe nell’usare la tecnica di RNA seq per valutare quali meccanismi di fuga siano stati attivati dalle cellule tumorali per sopravvivere in caso di mancanza di nutrienti. Inoltre la combinazione con DMD permetterebbe di ridurre alcuni degli effetti collaterali causati dai farmaci, come in questo studio di laboratorio dove è stato osservato che la DMD era in grado di proteggere dall’iperglicemia indotta dalla terapia”. Il prossimo passo che si accingono a compiere i ricercatori sarà di verificare in ulteriori studi di laboratorio e studi clinici la replicabilità dei risultati ottenuti in altri tipi di tumore, in abbinamento a farmaci sempre meno tossici.

Questa ricerca non sarebbe stata possibile senza il sostegno di Fondazione AIRC con un grant a Valter Longo e una borsa di studio a Giulia Salvadori.

BOX di approfondimento

I TNBC I carcinomi mammari possono essere divisi in tre principali sottogruppi: HER2+, ovvero tumori che presentano sulla propria superficie cellulare recettori per un fattore di crescita dell’epidermide; ER+/PR+ che presentano recettori per l’estrogeno e/o progesterone; e i tumori alla mammella triplo negativi (TNBC), che non presentano recettori per nessuno di questi fattori di crescita. Se per i primi due sottotipi possono essere utilizzate terapie ormonali specifiche in grado di bloccare il legame tra il fattore di crescita e il suo recettore, e di conseguenza la crescita delle cellule tumorali, per il TNBC non esistono a oggi terapie mirate.